放個(gè)微型機(jī)器人 讓細(xì)胞“指哪打哪”

未來學(xué)家雷·庫茲韋爾又要樂了。

這個(gè)被比爾·蓋茨認(rèn)為是對未來預(yù)測最準(zhǔn)確的人，幾年前曾這樣說道：“在顯微鏡下，我看到自己的白血球包圍一個(gè)病原體，然后摧毀它，但是太慢了，整個(gè)過程需要一小時(shí)。我相信在未來，納米機(jī)器人可以移植進(jìn)身體，幾秒鐘完成同樣的工作。”

近日，《科學(xué)·機(jī)器人學(xué)》雜志刊登香港城市大學(xué)科學(xué)家研發(fā)出的一種微型機(jī)器人，能夠在磁力的控制下，將細(xì)胞運(yùn)輸?shù)街付ㄎ恢谩炱濏f爾口中的身體內(nèi)的機(jī)器人有了“眉目”。雖然它還沒有自主意識，是受外界物理力的控制運(yùn)作的，但憑著能夠在生物體內(nèi)讓細(xì)胞“指哪打哪”“打哪停哪”的功力，已經(jīng)讓預(yù)言向現(xiàn)實(shí)邁出了一大步。

細(xì)胞“隨波逐流”的命運(yùn)或被改寫

“回輸”是細(xì)胞治療需要仰仗的主要手段之一。將細(xì)胞注射回人體，猶如將一艘艘小船放回航道，而人體內(nèi)是一個(gè)密織交錯(cuò)的“航道網(wǎng)”，如果沒有有效的、執(zhí)行力強(qiáng)的“導(dǎo)航”設(shè)備，只能“隨波逐流”。無法到達(dá)指定位置的細(xì)胞治療，功效將被大大稀釋，甚至不起作用。

科學(xué)家曾試過多種方法。“可利用化學(xué)力、生物力、物理力的作用實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的定點(diǎn)投放。”國家“千人計(jì)劃”特聘專家楊光華說，例如，已獲臨床應(yīng)用的CAR-T細(xì)胞療法，是利用生物中抗原抗體反應(yīng)產(chǎn)生的力。通過對T細(xì)胞(免疫細(xì)胞的一種)進(jìn)行修飾，在其上安裝能通過抗原抗體反應(yīng)識別腫瘤的“CAR”，一旦腫瘤細(xì)胞表面的蛋白被CAR識別，就被“錨定”在目標(biāo)腫瘤細(xì)胞上，發(fā)揮作用。

磁控下的微型機(jī)器人則是利用物理力實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞的控制。香港城市大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在載體表面覆蓋鎳，使得微弱的磁力可以為進(jìn)入血管“航道”的細(xì)胞“小船”掌舵導(dǎo)航甚至錨定。“例如用細(xì)胞修復(fù)軟組織，要讓細(xì)胞到需要修復(fù)的地方扎根、生長，之前將細(xì)胞懸液注射進(jìn)人體內(nèi)之后，細(xì)胞未必能停留在人們期望的位置，一直存在難以定位的困難。如果該技術(shù)真正臨床，將解決這一問題。”楊光華說。

細(xì)胞載體除了能定位，還需要解決裝載量的問題。為了盡可能多地運(yùn)送目標(biāo)細(xì)胞，論文顯示，研究團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)模擬不同形狀“細(xì)胞載體”在不同血管中的運(yùn)動后，確定使用空洞球狀的構(gòu)型并伸出“觸角”，可以承載下更多細(xì)胞。

“該研究給了細(xì)胞治療領(lǐng)域一個(gè)全新的設(shè)計(jì)思路和探索方向。”楊光華認(rèn)為，微型機(jī)器人如同運(yùn)送救援隊(duì)的卡車，要能“進(jìn)得去、到得準(zhǔn)、出得來”。為了驗(yàn)證這3點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)分別在多個(gè)黏稠度的培養(yǎng)液、透明的斑馬魚胚胎中以及小鼠中實(shí)驗(yàn)，證明3D打印制造出的微型機(jī)器人可以航行、抵達(dá)目的地并使所攜帶細(xì)胞在指定地點(diǎn)生效。

要能“進(jìn)得去、到得準(zhǔn)、出得來”

如果說人體內(nèi)是另一個(gè)“阿凡達(dá)世界”，那科學(xué)家從未停止嘗試對這個(gè)世界實(shí)施精準(zhǔn)影響，每一個(gè)設(shè)計(jì)都精妙絕倫。無論是靶向治療還是精準(zhǔn)治療，未來的醫(yī)學(xué)都在努力向著對病灶的精確打擊或者修復(fù)進(jìn)發(fā)，他們目前所掌握的“異世界”控制手段包括基因、蛋白甚至化合物等自帶“靶點(diǎn)”匹配特性的物質(zhì)，以及超聲波、磁、光、力等外場控制的作用力。

“納米槍技術(shù)是將兩類結(jié)合起來，完成對腫瘤部位的定點(diǎn)‘狙殺’。”作為細(xì)胞治療和基因治療的產(chǎn)業(yè)推動者，楊光華提到的“納米槍”在一個(gè)多月前完成了對一名老年肺癌患者的首例臨床試驗(yàn)治療。納米槍的“子彈”設(shè)計(jì)精巧，同樣要完成“進(jìn)得去、到得準(zhǔn)、下得來”這3大任務(wù)。

為此，“子彈”由3部分組成，包括硝基咪唑、納米材料制成的藥物遞送載體以及放射性同位素錸188。

外力的轟擊幫助“子彈”空降在腫瘤發(fā)生點(diǎn)周圍，藥物中的硝基咪唑由于能主動擴(kuò)散透過還原能力強(qiáng)的腫瘤乏氧細(xì)胞脂膜，因此能精準(zhǔn)定位，在錨定目標(biāo)后，由聚賴氨酸樹形分子制作而成的納米載體將“狙殺目標(biāo)”固定，讓腫瘤細(xì)胞不斷地?cái)z取錸188和硝基咪唑。納米槍技術(shù)，已經(jīng)獲得國際PCT全球授權(quán)，并被法國癌癥中心命為癌癥治療最具革命性專利技術(shù)。

另一個(gè)讓人叫絕的設(shè)計(jì)來自中科院國家納米科學(xué)中心。科學(xué)家們用DNA折紙技術(shù)創(chuàng)造了一個(gè)“自動炸彈”，只在腫瘤周邊爆炸。

資料顯示，隨著DNA納米技術(shù)的發(fā)展，DNA可用作折疊構(gòu)型。由一個(gè)扁平的矩形DNA折紙板搭載四個(gè)凝血酶分子構(gòu)成的“炸彈”，未爆炸前被卷成空心管，將凝血酶分子包裹在管內(nèi)，并由只能識別腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)核仁素的固定鏈DNA片段捆綁，只在到達(dá)腫瘤周邊時(shí)，固定鏈由于結(jié)合了核仁素而展開，“炸彈”也隨即引爆，爆出凝血酶分子，在為腫瘤組織供血的血管中形成巨大血栓，殺死腫瘤。

此外，通過光敏劑與光“里應(yīng)外合”的光動力治療儀，利用光源激發(fā)光敏劑產(chǎn)生大量的單態(tài)氧并同時(shí)釋放出熒光，殺死在體內(nèi)作惡的細(xì)胞，正在不斷完善和臨床應(yīng)用中。而利用超聲將負(fù)載免疫相關(guān)基因或抗原的微泡遞送到腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中，將提高腫瘤免疫治療的療效。

用于臨床，還需解決金屬毒性等挑戰(zhàn)

“微型機(jī)器人有它獨(dú)有的優(yōu)勢，無需特異性結(jié)合位點(diǎn)，是一種‘通用’的細(xì)胞運(yùn)載技術(shù)。”楊光華表示，它擁有很大的潛力，但要到臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步探索解決機(jī)器人移除和鎳鈦毒性的問題。

據(jù)來自解放軍總醫(yī)院的一篇題為《鎳及鎳鈦合金的致癌機(jī)制》的論文顯示，大量的動物實(shí)驗(yàn)證明，包括給動物吸入、氣管內(nèi)滴入、各種部位注入鎳的化合物等手段，均成功誘發(fā)出惡性腫瘤。雖然機(jī)制并不清晰，但證據(jù)表明和自由基產(chǎn)生有關(guān)。

此次3D打印成型的微型機(jī)器人，為了增加磁性和生物相容性，在其表面覆蓋了鎳和鈦。論文顯示盡管鈦鎳合金有較強(qiáng)的耐腐蝕和耐磨損性，然而，腐蝕會不同程度存在，其結(jié)果是增加了鎳的析出，長期存在勢必致癌。

“將其用于臨床治療，還有很長的路要走，尤其在安全性評價(jià)方面，還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。”楊光華表示，“進(jìn)得去、出得來”是能夠避免對機(jī)體產(chǎn)生損害的一種方法。例如，納米槍“子彈”中的載體物質(zhì)使用了可自行降解的納米材質(zhì)以解決這一問題。

此外，為了證明在血管中的操控是可行的，研究團(tuán)隊(duì)還用微流控芯片模擬出了較為復(fù)雜的血管結(jié)構(gòu)，證明微型機(jī)器人能在這樣的系統(tǒng)中定向運(yùn)輸細(xì)胞。然而真正的人體內(nèi)環(huán)境與模擬環(huán)境差異有多大，還不得而知。在一次香山科學(xué)會議上，有院士表示，在人體血液流動時(shí)可能存在未被探明的振動等現(xiàn)象。微型機(jī)器人在“演習(xí)”中的表現(xiàn)是否能與“實(shí)戰(zhàn)”中一致，還有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。在體內(nèi)真實(shí)的環(huán)境中，微型機(jī)器人或許要面臨超乎想象的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

“控制微型機(jī)器人運(yùn)動的磁力是很微弱的，而人體內(nèi)血壓卻是巨大的，因此，要精準(zhǔn)、有效運(yùn)作機(jī)器人才能使其達(dá)成醫(yī)用的嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)，這是一個(gè)挑戰(zhàn)。”楊光華表示，臨床應(yīng)用要求效果穩(wěn)定、安全性高，要“達(dá)標(biāo)”可能需要進(jìn)行涉及到流體運(yùn)動模型等交叉學(xué)科的深入研究。