(資料圖片僅供參考)

1、原料藥標準1.1查詢方式一根據《注射劑項目研發生產策略全解析》中（第一篇處方前研究）查詢的原料藥相關信息，購買他們的物料小樣（多廠家購買，數量夠原輔料相容即可），如可能，索要原料供應商資料，作為參考。 1.2查詢方式二查詢參比制劑上市國、主流國家（美、歐、日）及中國藥典，藥物在線標準數據庫（功能強大，強烈推薦）。 1.3資料分析查詢到的資料需要參考ICH、國內等各類法規，最終確定不低于中國藥典且制備的制劑不次于參比制劑的標準。 1.4資料匯總1.4.1常規檢查項對比中國藥典標準（若收錄）、國內各廠家標準、主流國家藥典標準（美、歐、日）及參比制劑研發上市國藥典標準（該標準與參比制劑所用標準可能一致），同時依據ICH、國內等各類最新法規，確定原料藥重點關注內容，和選用的原料藥廠家提前交流進行限度控制，減少后續不確定性。 常規檢查項目： （1）性狀 外觀、溶解度及比旋度 重點關注： 顏色，若制劑的制備工藝無改變成品顏色的功能（使用活性炭吸附已不被認可），則選用不低于參比制劑顏色的原料藥； 外觀形態，與不同晶型可能有關，直接影響溶解度，盡可能選擇與參比制劑研發上市國藥典標準一致的原料藥，若不一致，則需要檢測其晶型和溶解度； 溶解性能，與原料藥構型有關，盡可能選擇與參比制劑研發上市國藥典標準一致的原料藥； 比旋度，對同一物質是一個常數，盡可選擇與參比制劑研發上市國藥典標準一致的原料藥； （2）鑒別 紫外及紅外 重點關注： 鑒別，目的是依據藥物的組成、結構與性質通過化學反應、儀器分析或測定物理常數（結合性狀項下的外觀和物理常數）來判斷藥物的真偽，確定為同一物質即可，不用過分關注。 （3）檢查 酸堿度、有關物質、干燥失重及重金屬 重點關注： 酸堿度，需要特別關注，特別是正常生產多批投料時，原料藥酸堿度不同時需要不同量pH調節劑進行調節； 有關物質，有關物質主要是在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，以及貯藏過程中的降解產物等，結合Q3A（R2）：新原料藥中的雜質及Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質等標準，需要特別關注原料藥的雜質譜及限度指標，不次于參比制劑； 干燥失重，指待測物品在規定的條件下，經干燥至恒重后所減少的重量，注意多批次干燥失重的數據，干燥失重數據偏差過大會影響原料藥的穩定性； 重金屬，指在規定實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質，特別關注制劑成分中是否與金屬雜質進行螯合或其他反應，若有，重點控制其限度； （4）含量 重點關注： 含量，物質中所包含的某種成分的量，特別關注原料藥中帶有結合水、鹽基等成分，注意投料準確性及多批次含量數據； （5）類別 重點關注： 類別，原料藥分類涉及制劑藥品分類，結合ATC分類用于共線生產評估及確定生產線適用性； （6）貯藏 重點關注： 貯藏，藥品的穩定性不僅與其自身的性質有關，還與外界溫、濕、氣體及包裝材料有關，特別關注自研制劑的貯藏方式不應嚴于參比制劑； 附加檢查項目： （1）殘留溶劑 重點關注： 殘留溶劑，指在原料藥生產中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑，在常規劑型制備工藝中很少有去除殘留溶劑措施，結合Q3C（R8）：雜質：殘留溶劑的指導原則，控制原輔料殘留溶劑不高于制劑標準； （2）元素雜質 重點關注： 元素雜質，藥品中的元素雜質有多種來源；它們可能是在合成中有意添加的催化劑的殘留，也可能是實際存在的雜質（如：與生產設備或包裝系統相互作用產生的雜質或藥品各個組分中存在的雜質），結合元素雜質指導原則Q3D（R2），控制原輔包、生產設備及注射用水等多途徑的元素雜質不高于制劑標準； （3）細菌內毒素 重點關注： 細菌內毒素，是G-菌細胞壁的脂多糖成分，于細菌死亡解體后釋放，適量時可激活免疫系統，對機體產生有益作用，過量則可引起機體嚴重的病理生理反應，表現為發熱、低血壓、心動過速、休克、多器官功能衰竭甚至死亡，控制原輔包、生產設備及注射用水等多途徑的細菌內毒素不高于制劑標準； （4）微生物限度 重點關注： 微生物限度，微生物包括：細菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類等在內的一大類生物群體，它個體微小，與人類關系密切。微生物限度檢查法系檢查非規定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的方法。檢查項目包括細菌數、霉菌數、酵母菌數及控制菌檢查；關注非最終滅菌產品及最終滅菌產品的法規控制限度； 2、輔料標準控制標準不低于藥典相應標準。 3、附帶溶劑和配件標準附帶溶劑和配件（若有），不低于參比制劑標準，注意其相容性及使用性。 4、包材標準控制標準不低于國家藥包字YBB標準，關注玻璃包材和塑料制品包材的相互替換，注意透水透氧率等不一致的指標。 5、制劑標準查詢藥智數據庫、各國藥典，參考ICHQ3a、國內相關法規，對比分析，目的是查尋原研藥、國內廠家（近期獲批的）的制劑標準。 6、確定QTPP6、總結本篇《注射劑項目研發生產策略全解析》中（第三篇研發策略制定），通過查詢藥典、法規及參比制劑資料等信息，確定原輔料、包材及制劑標準，形成目標產品質量概況（QTPP），為后期制定實驗計劃提供相關依據。 7、資料收集途徑1、https://db.yaozh.com/（藥智數據庫，很全面，90%以上的資料都有） 2、https://xueshu.baidu.com/（百度學術，查制劑的文獻資料等） 3、https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數據等） 4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數據庫，查處方、說明書等） 5、https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規及標準，查藥品及檢測標準等） 6、https://www.cde.org.cn/（國家藥品監督管理局藥品審評中心，查原輔料上市信息及指導原則等） 7、https://www.canbigou.com/directory.html（參比購，查參比制劑目錄） 8、https://www.drugfuture.com/fda/（美國FDA藥品數據庫(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等） 9、https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數據庫，查處方、說明書等） 10、https://drugx.cn/（藥研導航，查各國藥監局及藥典等） 第四篇原輔料性質及制劑穩定性引言《注射劑項目研發生產策略全解析》中（第一篇處方前研究）及（第三篇研發策略制定），確定了參比制劑、附帶溶劑和配件（若有）、仿制規格、包材及原輔料信息，通過查詢藥典、法規及參比制劑資料等信息，確定原輔料、包材及制劑標準，形成了目標產品質量概況（QTPP）。 本文帶大家通過查詢藥典及參比制劑資料等信息，系統的分析原輔料和制劑的物理、化學、生物及微生物性質，為后期的小試開發工藝參數提供依據。 1、原料藥性質及穩定性1.1原料藥性質1.1.1原料藥性質查詢方式（1）中國藥典； （2）主流國家（歐美日）藥典； （3）購買原料藥小樣（多廠家購買，數量夠原輔料相容即可），詢問其要原料藥全套資料，包括原料藥性質、雜質譜、元素雜質及致突變等資料。 （4）參比制劑資料中關于原料藥的信息，如美國的review、日本的IF文件、歐洲的審評報告等資料。 （5）百度學術、中國知網、PubChem及藥智網等網站； 1.1.2原料藥性質匯總常規劑型的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、降解產物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。 特殊劑型的考察項目包括：黏度、分子量及分子量分布等。 無菌制劑的考察項目通常包括：細菌內毒素/熱原、無菌等。 1.1.3原料藥性質解析（1）性狀（外觀、旋光度或比旋度等），與產品的安全性及有效性相關，性狀的改變間接顯示出產品質量或生產工藝的改變，性狀控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （2）酸堿度，影響產品的穩定性，進而影響產品的安全性和有效性，酸堿度控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （3）溶液的澄清度與顏色，影響產品的安全性和有效性，溶液的澄清度與顏色控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求，若易受光、熱、氧等條件影響，先控制使用中環境條件，若控制效果不理想，需對其內控收緊限度； （4）雜質（工藝雜質、降解產物等），影響產品的安全性和有效性，區分雜質類別及性質，結合Q3A（R2）：新原料藥中的雜質及Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質等標準分析，雜質需符合中國藥典，若易受光、熱、氧等條件影響，先控制使用中環境條件，若控制效果不理想，需對其內控收緊限度； （5）對映異構體，對映異構體的改變間接顯示出產品質量或生產工藝的改變，進而影響制劑的安全性和有效性，對映異構體控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （6）晶型，影響產品的溶解度及溶出度等，進而直接影響產品的安全性和有效性，晶型控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （7）粒度，影響物料的溶解性，進而直接影響產品的安全性和有效性，粒度控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （8）干燥失重/水分，原料藥含有較大量的水分時，不僅使其含量降低，還會引起水解或發生變質，從而使藥物失效，進而直接影響產品的安全性和有效性，干燥失重/水分控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （9）含量，含量影響投料準確性，含量過低直接影響產品的安全性和有效性，含量控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （10）黏度、分子量及分子量分布，控制不低于中國藥典標準（若收錄）且符合制劑使用要求； （11）細菌內毒素/熱原，直接影響產品的安全性和有效性，控制原輔包、生產設備及注射用水等多途徑的細菌內毒素不高于制劑標準，盡量形成細菌內毒素/熱原控制策略，若形不成細菌內毒素/熱原控制策略則需要對原料藥或制劑進行內控，細菌內毒素/熱原控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； （12）無菌，直接影響產品的安全性和有效性，有無菌檢查項的制劑控制原料藥的無菌，無菌控制不低于中國藥典標準且符合制劑使用要求； 1.2原料藥穩定性1.2.1原料藥穩定性查詢（1）購買原料藥小樣（多廠家購買，數量夠原輔料相容即可），詢問其要原料藥全套資料，包括原料藥性質、雜質譜、元素雜質及致突變等資料。（重點關注）（2）參比制劑資料中關于原料藥的信息，如美國的review、日本的IF文件、歐洲的審評報告等資料。（重點關注）（3）百度學術、中國知網、PubChem及藥智網等網站； 1.2.2原料藥穩定性匯總（1）國際氣候帶中國總體來說屬亞熱帶，部分地區屬濕熱帶，故長期試驗采用溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±5%，或溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%，與美、日、歐國際協調委員會（ICH）采用條件基本是一致的。 原料藥物進行加速試驗與長期試驗所用包裝應釆用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。 （2）原料藥穩定性重點考察項目 （3）原料藥穩定性試驗選擇條件一般原則 （4）穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥物進行；如果試驗結果不明確，則應加試2個批次樣品。生物制品應直接使用3個批次。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。 （5）原料藥物供試品應是一定規模生產的。供試品量相當于制劑穩定性試驗所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產品，其處方與工藝應與大生產一致。每批放大試驗的規模，至少是中試規模。大體積包裝的制劑，如靜脈輸液等，每批放大規模的數量通常應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況另定。 （6）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與擬上市產品一致。 （7）研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。 （8）若放大試驗比規模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規模生產時，對最初通過生產驗證的3批規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。 （9）對包裝在有通透性容器內的藥物制劑應當考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。 1.2.3原料藥穩定性解析（1）外觀、物理常數、功能試驗，外觀、物理常數、功能試驗（如顏色、粘度、硬度等指標）穩定性過程中應符合規定，若超過標準限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； （2）降解產物，降解產物（即有關物質）穩定性過程中增長速度應不高于參比制劑，若降解產物（即有關物質）超過標準限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； （3）pH值，pH值穩定性過程中應符合規定，若超過標準限度要求，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； （4）含量，含量與初始值相差5%；或釆用生物或免疫法測定時效價不符合規定，通常被定義為“顯著變化”，不可被接受； 2、輔料性質及穩定性2.1輔料性質2.1.1輔料性質查詢方式輔料性質查詢方式同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質； 2.1.2輔料性質匯總輔料性質匯總同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質； 2.1.3輔料性質解析輔料性質解析同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料性質； 2.2輔料穩定性2.2.1輔料穩定性查詢輔料穩定性查詢同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩定性； 2.2.2輔料穩定性匯總輔料穩定性匯總同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩定性； 2.2.3輔料穩定性解析輔料穩定性匯總同原料藥一致，重點關注抗氧劑、抑菌劑等特殊輔料穩定性； 3、制劑性質及穩定性3.1制劑性質3.1.1制劑性質查詢方式制劑性質查詢方式同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.1.2制劑性質匯總制劑性質匯總同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.1.3制劑性質解析制劑性質解析同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.2制劑穩定性3.2.1制劑穩定性查詢制劑穩定性查詢同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.2.2制劑穩定性匯總制劑穩定性匯總同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 3.2.3制劑穩定性解析制劑穩定性解析同原料藥一致，重點關注特殊劑型如滴眼劑、膠束等特殊制劑； 4、附帶溶劑及配件性質及穩定性4.1附帶溶劑及配件性質附帶溶劑及配件性質不劣于參比制劑，信息處理方式同制劑一致； 4.2附帶溶劑及配件穩定性附帶溶劑及配件穩定性不劣于參比制劑； 5、總結本篇通過查詢藥典及參比制劑資料等信息，系統的分析了《注射劑項目研發生產策略全解析》中（原輔料性質及制劑穩定性），深入了解了其物理、化學、生物及微生物性質及穩定性，為后期的小試開發工藝參數提供依據。 6、資料收集途徑1、https://db.yaozh.com/（藥智數據庫，很全面，90%以上的資料都有） 2、https://xueshu.baidu.com/（百度學術，查制劑的文獻資料等） 3、https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數據等） 4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數據庫，查處方、說明書等） 5、https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規及標準，查藥品及檢測標準等） 6、https://www.cde.org.cn/（國家藥品監督管理局藥品審評中心，查原輔料上市信息及指導原則等） 7、https://www.canbigou.com/directory.html（參比購，查參比制劑目錄） 8、https://www.drugfuture.com/fda/（美國FDA藥品數據庫(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等） 9、https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數據庫，查處方、說明書等） 10、https://drugx.cn/（藥研導航，查各國藥監局及藥典等）

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內容來源：藥事縱橫 責任編輯：胡靜 審核人：何發